1516年春天，奥斯曼军队穿越安纳托利亚地区，开始了新一轮的军事行动。开罗的马穆鲁克王朝对这支军队的动向感到忧心忡忡：他们是准备再一次进入阿塞拜疆攻打波斯萨菲王朝还是要南下叙利亚并威胁埃及？无论塞利姆一世兵锋所指何处，打击的都将是马穆鲁克势力或自己的盟友。基于这种危机感，埃及苏丹甘萨伍赫·高里(Qansawhal-Gawri)不顾塞利姆一世的抗议和麾下马穆鲁克高级将领们的反对，决意进军阿勒颇，干涉奥斯曼的侵略行动。
其实，塞利姆原来的计划是通过库尔德斯坦攻击伊朗，他认为萨菲王朝是帝国更危险的敌人。但甘萨伍赫苏丹已经开始了战争动员，箭在弦上，奥斯曼人也不可能示弱。从5月9日起，马穆鲁克人的分遣队每天都在开进叙利亚，埃及苏丹本人则率主力部队于5月24日从开罗开拔，6月5日抵达加沙，两周后至大马士革，7月10日进驻阿勒颇。与此同时，塞利姆于6月5日从伊斯坦布尔渡过海峡，经由屈塔西亚、阿菲翁卡拉希萨尔和阿克谢希尔，7月1日进军到科尼亚和开塞利（Kayseri），7月23日与大维齐锡南帕夏成功会师。这时甘萨伍赫的大使前来，警告塞利姆不要继续入侵波斯，甚至还提出了领土要求。塞利姆则冷静地回答道，如果开罗方面坚持这些要求，那么他除了战争别无选择。双方谈判正式破裂。7月28日，奥斯曼苏丹进入马拉提亚平原，驻留数日等待援军会合。8月4日，经过与朝臣的会商，塞利姆决定取消进攻波斯的计划，全力解决眼前的威胁——立即挥师攻入叙利亚。8月24日，两军终于在阿勒颇附近的达比克草原展开了决战。
奥斯曼人排出了传统的阵型：中央是塞利姆苏丹、锡南帕夏和土耳其新军军团和卡皮库鲁骑兵；右翼是安纳托利亚西帕希，以及来自土库曼部落的轻骑兵；左翼是鲁米利亚西帕希，以及库尔德部落骑兵。与奥斯曼人相对阵的马穆鲁克部队约有60000人，其中12000-15000是精锐马穆鲁克骑兵，其余是埃及和叙利亚的军团，由贝都因游牧民、土库曼人和库尔德人的骑兵组成，埃及苏丹本人同样坐镇中军，阿勒颇的部队居右，大马士革部队居左。虽然马穆鲁克与奥斯曼的卡皮库鲁军团一样，作为职业军队在世界享有盛誉，但此时已经稍显落伍，因为他们依旧是传统重骑兵部队，而非像奥斯曼人那样，在新军中普遍装备火枪甚至专门设置了炮兵团。甘萨伍赫苏丹怀着长期派系偏见，为保存自己嫡系马穆鲁克军队的实力，于是命令前任苏丹的旧部去做危险的第一次冲锋。这些老兵大约有2000之众，他们在阿勒颇和大马士革骑兵的策应下，一度将奥斯曼军左右两翼的库尔德人和土库曼人击退，可惜好景不长，奥斯曼中军的炮兵团齐射与新军的火枪狙击给他们造成了很大杀伤，由于马穆鲁克人缺乏远程火力，他们不得不依赖近战。如果此时马穆鲁克人万众一心，坚决推进，将战斗转为白刃战，那么或许还有取胜的可能。但在关键时刻甘萨伍赫的嫡系部队居然依旧坐山观虎斗。可能苏丹心中暗自期望消耗掉那些靠不住的部队，再由自己的亲兵去收获胜利，然而，马穆鲁克部队的士气为此已经受到了严重影响。当奥斯曼人击溃了马穆鲁克的先头部队后，便开始对其中央阵地发起猛攻。素来怀有二心并被塞利姆收买的的阿勒颇总督趁机散布甘萨伍赫已经阵亡的谣言。马穆鲁克人立即发生动摇，短暂的交锋后，动摇变成了溃退。甘萨伍赫彻底丧失了对部队的掌控，在乱军中中死去。
于是，整个叙利亚未作进一步抵抗，就望风而降。此时塞利姆对是否继续与马穆鲁克的战争还存在犹豫，他已占有叙利亚，成功将埃及与伊朗两大强敌分割开来，内心深处他依旧认为伊朗萨菲王朝才是心腹之患。但在12月末，开罗传来了塞利姆派去媾和的大使被马穆鲁克的新苏丹突曼贝伊（TumanBey）杀害的噩耗，受到羞辱的塞利姆一世终于发誓要彻底征服埃及。1517年1月3日，留下叙利亚卫戍部队之后，塞利姆和锡南帕夏再次在加沙会师，6天后开始穿越沙漠的进军。虽然受到突曼贝伊的煽动，附近的阿拉伯部落一再进行骚扰，但奥斯曼军队还是只用五天时间就把所有辎重和火炮运过西奈半岛，速度之快令人侧目。1月17日，奥斯曼大军第一次踏上了埃及的土地。
接连的挫折已经使马穆鲁克人认识到自己传统的战争方式不能克敌制胜，他们开始尝试学习奥斯曼人的火炮技术。突曼贝伊上台伊始也曾锐意革新，他建立了一支新式军队，大量装备火炮火枪，甚至训练了一支骑骑骆驼作战的火枪部队（传统上，骆驼骑兵对普通骑兵有克制作用，因为战马畏惧骆驼）。他还在埃及各大城市的军工厂加紧铸造大炮。如果给他充足的时间，历史或许会改写。但塞利姆熟知兵法，不会给敌人喘息的机会。面对旋风般出现的土耳其大军，马穆鲁克人只能计划以一场防御战来取得胜利。突曼贝伊在里达尼亚附近构筑了一个石造炮台，配备了他所能集中的全部大炮，周围挖掘了壕沟，而载有火枪手的大车被布置在壕沟之后。假如奥斯曼军按以往的战术前来强攻，那么他们就很可能会被占据充分地利的马穆鲁克新军火力所摧毁。
1月23日，马穆鲁克主力从里达尼亚出发，进入了他们预留的阵地，等待塞利姆自投罗网。但此时一个马穆鲁克埃米尔的背叛让突曼的计划化为泡影。得知这位叛徒送来的里达尼亚炮台情报之后，塞利姆率军绕道里达尼亚之后的红山发起了攻击。由于后方遭到突袭，侧翼也被包抄，突曼贝伊只得放弃阵地，再次以传统野战来一决胜负。马穆鲁克骑兵用长矛、剑和标枪前赴后继的对奥斯曼人发起冲锋，但在土耳其新军强劲准确的火力下，他们损失惨重。虽然如此，马穆鲁克人孤注一掷的突击也还是给奥斯曼军队造成很大损失，大维齐锡南帕夏便在此役阵亡，甚至塞利姆本人都差点被突曼所杀，他的一位大臣被后者错认为苏丹而不幸做了替死鬼。但最后马穆鲁克的部队还是崩溃了，据说他们的损失达到了惊人的72000人，奥斯曼的伤亡则仅有13000。
这场艰苦的胜利之后，虽然马穆鲁克的精锐已损失殆尽，但他们在开罗又进行了四天（1月27-30日）顽强的巷战，但终究还是被奥斯曼帝国占据绝对优势的兵力所压倒。突曼贝伊带着少数残部突围逃走。得到一些阿拉伯部落的支援后，他继续以游击战的方式袭扰奥斯曼人，直到最后于1517年3月在尼罗河畔再次被击败为止。不久之后他被奥斯曼人俘虏并被明正典刑。在埃及延续了260多年的马穆鲁克王朝终于寿终正寝了（1250-1517年）。
征服叙利亚和埃及极大的扩充了奥斯曼的实力，并且，在精神层面，塞利姆也获益良多——居住在开罗的哈里法穆塔瓦基勒(al-Mutawakkil)带着超过2000名埃及工匠、艺术家和宗教人士跟随奥斯曼舰队返回伊斯坦布尔，标志着世界的最高领袖已经被奥斯曼帝国所控制，奥斯曼的苏丹也第一次从哈里发手中得到了“两大圣地麦加和麦地那的仆人和保护者”的至高荣誉。当穆塔瓦基勒去世后，奥斯曼苏丹名正言顺地继承了哈里发的头衔，从此在整个世界获得了毋庸置疑的居先权，这不说不是一场伟大的胜利。
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